Lo que nos enseñan los ensayos de Gantenerumab sobre el tratamiento del Alzheimer – eju.tv

Ronald Palacios Castrillo

Una hipótesis amiloide(1) para la enfermedad de Alzheimer postula que los péptidos beta-amiloide (Aβ) escindidos de la proteína precursora Aβ desencadenan una cascada neurodegenerativa que causa deterioro cognitivo y funcional.

Los péptidos vienen en varias longitudes, desde monómeros hasta oligómeros solubles autoensamblados, fibrillas insolubles y depósitos o placas extracelulares. Cualquiera de estas especies podría ser tóxica.

Los anticuerpos monoclonales antiamiloide aducanumab(2) y lecanemab(3) han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer temprana; donanemab(4) parece estar en camino de ser aprobado. Aducanumab y lecanemab recibieron una aprobación acelerada basada en una reducción de las placas amiloides. Posteriormente, Lecanemab recibió aprobación periódica basada en un ensayo de fase 3 positivo.

Es sorprendente que dos ensayos de fase 3 de gantenerumab, cuyos resultados se publicaron muy recientemente(5), no mostraran beneficios significativos, dado que gantenerumab es similar a aducanumab y lecanemab.

Los tres anticuerpos se unen a epítopos conformacionales superpuestos en la región N-terminal de Aβ, reconocen varios oligómeros y reducen notablemente la deposición de placa amiloide(6). Casi 1000 participantes en cada ensayo de gantenerumab fueron asignados aleatoriamente para recibir infusiones subcutáneas de gantenerumab o placebo cada 2 semanas.

Durante un período de 27 meses. La evaluación del resultado primario (el cambio desde el inicio en la puntuación en la Escala de calificación de demencia clínica – Suma de caja (CDR-SB; las puntuaciones varían de 0 a 18, donde las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro cognitivo) en la semana 116) mostró una diferencia. entre los grupos de tratamiento y placebo de -0,31 puntos (intervalo de confianza (IC) del 95%: -0,66 a 0,05) y -0,19 puntos (IC del 95%: -0,55 a 0,17) en los dos ensayos, hallazgos que no fueron significativos.

Sin embargo, los resultados de CDR-SB observados en los ensayos de gantenerumab son similares en magnitud a los observados en los ensayos de aducanumab y lecanemab, que mostraron diferencias entre grupos de −0,39, +0,03 y −0,45. con intervalos de confianza del 95% que se superponen a los de los ensayos de gantenerumab.

Los resultados secundarios cognitivos y funcionales en los ensayos con gantenerumab también mostraron efectos medios pequeños similares a los observados con los anticuerpos aprobados.

Para la mitad de estos resultados, las diferencias entre los grupos habrían sido significativas si el análisis primario no hubiera fallado y no hubiera sido parte de un plan de análisis estadístico jerárquico.

En un análisis planificado que combina datos de los dos ensayos como si fueran un solo ensayo con 1965 participantes, la diferencia entre los grupos para el resultado primario podría haberse considerado significativa, favoreciendo a gantenerumab.

Si estos ensayos idénticos se hubieran diseñado como un solo ensayo, entonces gantenerumab podría haber cumplido los mismos criterios de aprobación de la FDA que cumplieron aducanumab y lecanemab. Sin embargo, se debe tener precaución al extraer conclusiones definitivas de los resultados de los resultados secundarios y del análisis agrupado.

Gantenerumab también tuvo efectos sobre los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer similares a los observados con otros anticuerpos monoclonales antiamiloide.

El uso de gantenerumab resultó en una carga de amiloide sustancialmente menor en la tomografía por emisión de positrones (PET) que el placebo, así como una menor acumulación posterior de tau fosforilada, tau total y neurogranina en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR);

El tratamiento también atenuó un aumento en la cadena ligera de neurofilamentos del LCR y condujo a un aumento en el Aβ42 monomérico del LCR, que se asocia con una mejor cognición(7).

Estos hallazgos de biomarcadores son similares a los de un ensayo de 4 años en el que se administraron dosis más bajas de gantenerumab a pacientes con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante(8). Además, los dos ensayos actuales mostraron que la incidencia de edema vasogénico con gantenerumab disminuyó numéricamente entre aquellos con aducanumab (36%) y lecanemab (13%).

Aunque a los participantes en los ensayos actuales se les había diagnosticado enfermedad de Alzheimer temprana, las diferencias en las características clínicas de los participantes podrían haber dado lugar a diferencias en los resultados entre los diferentes ensayos de anticuerpos monoclonales antiamiloide.

Los ensayos con gantenerumab incluyeron más participantes con puntuaciones CDR-SB más altas y cargas de amiloide más altas al inicio del estudio que los ensayos con lecanemab y aducanumab. Aunque cada uno de los tres anticuerpos se asoció con aproximadamente el mismo grado de eliminación de la placa amiloide, la cantidad de placa residual fue mayor en los ensayos con gantenerumab.

En un análisis post hoc realizado en los ensayos de gantenerumab, los participantes cuya carga de amiloide en la PET se redujo a menos de 24 centiloides (lo que indica un estado de amiloide negativo) obtuvieron mejores puntuaciones clínicas al final del ensayo que los participantes que no tuvieron este grado de disminución. . Sin embargo, aquellos que se volvieron amiloide negativos tenían menos deterioro y menores cargas de amiloide al comienzo del estudio que los otros participantes.

Los dos ensayos actuales tuvieron un alto riesgo de sesgo que podría alterar los hallazgos y su interpretación. Hay preguntas relacionadas con el enmascaramiento adecuado de los medicamentos administrados por vía parenteral, así como con la alta incidencia de reacciones en el lugar de la inyección, edema vasogénico y hemorragia, efectos que pueden ser evidentes para los investigadores y participantes porque a menudo resultan en la suspensión de las infusiones, imágenes más frecuentes. , abandono escolar y evaluación no ciega de resultados(9).

Sin embargo, los ensayos con gantenerumab se suman a la evidencia de efectos clínicos pequeños y variables de los anticuerpos antiamiloide.

Dependiendo de la perspectiva de cada uno, los resultados de los ensayos de anticuerpos hasta la fecha refuerzan la confianza en este enfoque terapéutico y su importancia clínica(10) o apoyan la opinión de que los efectos son pequeños, poco fiables y apenas distinguibles de cualquier efecto. O, si no se observa un efecto significativo después de 1,5 a 2 años de tratamiento, puede haber esperanzas de que se manifieste en el futuro.

Está previsto que en 2027 finalicen los ensayos de prevención preclínica de lecanemab y donanemab, en los que participantes sin deterioro cognitivo que tienen biomarcadores positivos para la enfermedad de Alzheimer reciben tratamiento durante varios años.

Un ensayo de prevención preclínica de solanezumab(11), un anticuerpo monoclonal que tiene alta afinidad por los monómeros solubles y ninguna afinidad por las placas, no logró mostrar eficacia clínica entre los participantes tratados durante más de 4 años.

En el mejor de los casos, hubo una ligera atenuación del aumento de placa, pero ningún otro efecto sobre los biomarcadores. Se realizó un ensayo aleatorio previo de solanezumab en el que 2.129 participantes con enfermedad de Alzheimer leve fueron tratados durante 1,5 años(12).

Aunque solanezumab no se asoció con una reducción de los niveles de placa ni con una diferencia significativa con respecto al resultado cognitivo primario del ensayo, tuvo un efecto sobre el cambio en la puntuación CDR-SB (-0,34; IC del 95 %, -0,57 a – 0,11) y otros efectos que estaban en línea con los de los anticuerpos reductores de placa. Hay mucho que no sabemos sobre cómo atacar los amiloides en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y tal vez aprendamos más de los ensayos en curso de prevención o registro de anticuerpos antiamiloide en la práctica clínica.

Referencias

• Selkoe DJ, Hardy J. La hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer a los 25 años. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.
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• Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Dos estudios aleatorizados de fase 3 de aducanumab en la enfermedad de Alzheimer temprana. J Prev Alzheimers Dis 2022;9:197-210.
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• van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana. N Engl J Med 2023;388:9-21.
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• Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana: el ensayo clínico aleatorizado TRAILBLAZER-ALZ 2. JAMA 2023;330:512-527.
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• Bateman RJ, Smith J, Donohue MC, et al. Dos ensayos de fase 3 de gantenerumab en la enfermedad de Alzheimer temprana. N Engl J Med 2023;389:1862-1876.
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• Espay AJ, Sturchio A, Schneider LS, Ezzat K. Consumo de β-amiloide soluble en la enfermedad de Alzheimer. J Alzheimers Dis 2021;82:1403-1415.
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• Salloway S, Farlow M, McDade E, et al. Un ensayo de gantenerumab o solanezumab en la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante. Nat Med 2021;27:1187-1196.
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• Liu KY, Schneider LS, Howard R. La necesidad de mostrar diferencias mínimas clínicamente importantes en los ensayos de la enfermedad de Alzheimer. Lancet Psychiatry 2021;8:1013-1016.
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• Sperling RA, Donohue MC, Raman R, et al. Ensayo de solanezumab en la enfermedad de Alzheimer preclínica. N Engl J Med 2023;389:1096-1107.
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• Honig LS, Vellas B, Woodward M, et al. Ensayo de solanezumab para la demencia leve debida a la enfermedad de Alzheimer. N Engl J Med 2018;378:321-330.