Cuando una persona envejece y empieza a perder la memoria, incluso a olvidar los nombres de sus seres queridos, ya es demasiado tarde. El Alzheimer lleva años destruyendo silenciosamente su cerebro. Si se pudiera abrir su cráneo se observarían neuronas muertas y acumulaciones de dos proteínas características: amiloide y tau. La enfermedad amenaza con devastar la civilización en las próximas décadas (hay 10 millones de nuevos casos de demencia cada año), pero la comunidad científica aún no tiene idea de qué la causa. Un equipo internacional, en el que participa la neurocientífica española Amaia Arranz, ha introducido 100.000 neuronas humanas en el cerebro de ratones para intentar investigar in vivo qué ocurre durante el Alzheimer. Los autores han observado cómo las células perecen y han conseguido evitar esta muerte neuronal con un sencillo tratamiento oral. Su avance se publica este jueves en la revista Cienciauno de los templos de la ciencia mundial.
Los ratones normales no padecen Alzheimer, pero los investigadores los han modificado genéticamente para que sufran la acumulación de proteína amiloide. Al introducir neuronas humanas en el cerebro de estos roedores, los científicos han podido identificar el mecanismo exacto de destrucción neuronal: la activación del gen MEG3 induce la necroptosis, una muerte celular genéticamente programada, que también se observa en el cáncer. Un fármaco en tabletas aprobado contra la leucemia, el ponatinib, y otro utilizado contra el melanoma, llamado dabrafenib, previenen la muerte de las neuronas en estos ratones. Y la necrosulfonamida antiinflamatoria consigue el mismo efecto. “Aún no existen medicamentos que curen o ayuden a aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Este estudio podría ayudar a encontrar terapias que prevengan la pérdida de células neuronales”, proclama Arranz, del Centro Vasco de Neurociencia Achúcarro, en Leioa, en el Gran Bilbao.
El trabajo se realizó en el laboratorio del biólogo belga Bart De Strooper, del Centro de Investigación sobre el Cerebro y sus Enfermedades, en Lovaina. Los científicos españoles Ira Espuny y Amaia Arranz participaron allí en 2017 en la creación del primer ratón con neuronas humanas que recreaba algo parecido al Alzheimer. El nuevo estudio ha ido un paso más allá al implantar neuronas humanas y de ratón en los roedores. Los humanos inmediatamente mostraron las características de la enfermedad: proteínas tau y amiloides y muerte celular. Sin embargo, las neuronas de los ratones permanecieron intactas. En opinión de los autores, estos resultados revelan que existe “una vulnerabilidad específicamente humana al Alzheimer”.
El cerebro de un ratón tiene el tamaño de un guisante, pesa medio gramo y contiene alrededor de 70 millones de neuronas. Arranz, nacido en Bilbao hace 45 años, explica que las 100.000 neuronas humanas implantadas quedan en una región muy concreta. “El cerebro del ratón sigue siendo un cerebro de ratón, con un pedacito donde hay células humanas. No vamos a crear monstruos ni frankenstein”, dice el neurocientífico. Su centro de investigación lleva el nombre de Nicolás Achúcarro, un médico español que trabajaba en Munich en el laboratorio de Alois Alzheimer cuando este neurólogo alemán describió una nueva enfermedad en 1906, basándose en el caso de una mujer de 50 años con problemas de sueño. memoria. Más de un siglo después, la humanidad sigue ignorando las causas del Alzheimer.
La bióloga Estela Area Gómez ganó el año pasado el premio Oskar Fischer, dotado con casi 500.000 euros, por postular una hipótesis que vincula la muerte neuronal en el Alzheimer con fallos en el metabolismo del colesterol. En su opinión, la comunidad científica lleva décadas estancada en una premisa falsa: que los depósitos de proteínas amiloides y tau son responsables de la demencia. El investigador recuerda que el neurólogo colombiano Francisco Lopera ha encontrado dos personas con una mutación genética muy agresiva, que les condenaba a sufrir Alzheimer precoz, pero se mantuvieron sanos durante años gracias a otras mutaciones protectoras. “Estos pacientes tenían muchas placas amiloides. Es decir, se ha demostrado que no son las placas amiloides las que provocan la enfermedad”, afirma el científico, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), de Madrid.
Área Gómez muestra su escepticismo ante las conclusiones del nuevo estudio, en el que no ha participado. “Estos ratones, a nivel técnico, son maravillosos, pero tengo grandes dudas sobre si realmente reflejan lo que sucede en los humanos”, afirma. “Es como si quisieras hacer un ratón que modele una infección por Covid y, en lugar de infectarlo con la causa, con el coronavirus, decides que simplemente vas a inducir un aumento de la fiebre. Lo que estás haciendo es reflejar los síntomas de la enfermedad en el ratón, pero no la enfermedad. per se”, argumenta el biólogo.
Estados Unidos autorizó hace dos años el aducanumab, anunciado como el primer fármaco que ataca las supuestas causas del Alzheimer. El fármaco, desarrollado por la farmacéutica estadounidense Biogen y con un precio de unos 40.000 euros por paciente al año, elimina las proteínas amiloides que se acumulan entre las neuronas. La Agencia Europea de Medicamentos, sin embargo, se ha negado a aprobar aducanumab al no encontrar pruebas de su eficacia.
Estela Área Gómez pide pasar página. “Mi pregunta es hasta cuando vamos a seguir invirtiendo todos nuestros esfuerzos en eliminar las placas amiloides, cuando estamos viendo que hay personas con tres, cuatro o cinco veces más placas amiloides que un enfermo de Alzheimer y no tienen defectos cognitivos, ”, reflexiona. El biólogo recuerda que portar el gen APOE4 multiplica el riesgo de padecer Alzheimer y está relacionado con el metabolismo del colesterol. “La naturaleza nos grita que el fallo en el metabolismo del colesterol en las neuronas es una de las causas, si no la principal, del Alzheimer”, afirma Area Gómez.
El belga Bart De Strooper fundó en 2016 el prestigioso Institute for Dementia Research en Reino Unido, donde dirigió el trabajo de más de 800 científicos hasta el año pasado. Es uno de los principales expertos mundiales en Alzheimer. Su estudio sugiere que comprender los entresijos moleculares de la resistencia de las neuronas de ratón a las enfermedades iluminará el camino hacia la protección del cerebro humano.
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